Progrès vers la synthèse d'antiandrogènes "naturels" : synthèse, caractérisation et évaluation biologique de nouveaux dimères de la testostérone

Le cancer de la prostate est la forme de cancer la plus répandue chez les hommes au Canada. Malgré tous les efforts de recherche, on ne peut pas prévenir l'apparition du cancer de la prostate. Pour cette raison, le dépistage du cancer de la prostate et l'amélioration des traitements connus sont d'une importance capitale pour battre cette maladie. Il existe plusieurs méthodes pour traiter le cancer de la prostate dont la croissance est souvent stimulée aux androgènes. Pour ralentir la progression de ce cancer localisé ou métastatique, l'hormonothérapie est couramment utilisée en clinique. Cela consiste à bloquer les androgènes pour qu'ils cessent de stimuler le cancer. La stimulation hormonale peut être empêchée par le blocage de la production de la testostérone par des analogues du LHRH ou bien par l'inhibition de l'interaction des androgènes sur leurs récepteurs dans les cellules prostatiques à l'aide des antiandrogènes. Néanmoins, l'efficacité de l'hormonothérapie peut diminuer avec le temps : la tumeur se propage indépendamment du taux sanguin des androgènes. On parle d'un cancer « résistant à la castration » ou androgéno-indépendant. Même si la croissance est maintenant indépendante des hormones, le récepteur des androgènes joue encore un rôle important dans la progression du cancer androgéno-indépendant. D'où l'intérêt de cibler ce récepteur pour essayer de trouver de nouvelles molécules antiandrogèniques. Dans le cadre de ce travail, les dimères de la testostérone sont synthétisés pour évaluer leur potentiel antiandrogènique. En effet, étant à base de l'hormone naturelle, la testostérone, on peut s'attendre à ce que ces dimères (ligands bivalents) aient la capacité de lier deux récepteurs des androgènes à la fois et d'ainsi empêcher la dimérisation du récepteur tout en bloquant son activation et en empêchant la division cellulaire. Plusieurs chercheurs ont fabriqué des dimères de médicaments ou de produits naturels pour traiter des maladies comme le cancer, le VIH, l'Alzheimer, la malaria et diverses maladies parasitaires. On retrouve aussi divers exemples dans la nature de molécules dimériques. Un dimère symétrique est constitué de deux sous-unités identiques. Le dimère a des propriétés chimiques et biologiques différentes par rapport au monomère correspondant. Ainsi, ils possèdent souvent une activité biologique supérieure, une sélectivité accrue et une toxicité généralement réduite. Dans ce projet, deux molécules de testostérone ont été connectées au carbone C-7 du noyau stéroïde. Cette position permet de conserver les groupes fonctionnels importants, le carbonyle en C-3 et l'alcool en C-17, liant le récepteur des androgènes. Pour ce faire, on doit activer le carbone sept du noyau stéroïde en deux étapes chimiques pour obtenir une diènone. Cette dernière permet enfin d'ajouter un groupement allyle au carbone C-7 par une réaction de Sakurai. Enfin, à l'aide de la métathèse de Grubbs, on peut associer l'acrylate de tert-butyle pour obtenir des composés qui permettent d'introduire la chaîne liante entre deux sous-unités dérivées de la testostérone. On utilise comme connecteurs des diols aliphatiques de différentes longueurs et des diols aromatiques de différentes géométries (ortho, méta, para). Ces divers bras de liaison vont nous permettre de faire une étude de la relation structure-activité biologique (RSA) des dimères de testostérone que nous avons conçus.\ud ______________________________________________________________________________ \ud MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Cancer de la prostate, hormonothérapie, synthèse, androgène, dimère de testostérone, molécule symétrique, relation structure-activit